一款可以区分病毒性和细菌性肺炎感染的纳米粒子传感器

很多不同类型的细菌和病毒都可能导致肺炎，但目前还没有简单易行的方法可以确定特定患者的疾病是由哪种微生物导致的。这种不确定性增大了医生选择有效治疗方法的难度，因为用于治疗细菌性肺炎的抗生素通常对病毒性肺炎患者没有帮助。此外，限制抗生素的滥用是遏制抗生素耐药性的至关重要的手段。

据麦姆斯咨询报道，近期，美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的研究人员设计了一款可以区分病毒性和细菌性肺炎感染的纳米粒子传感器，希望可以帮助医生选择合适的治疗方法。

“挑战在于，有许多不同的病原体可导致不同类型的肺炎，即使对患者进行最广泛和最先进的检测，也有50%的概率无法确定导致肺炎的特定病原体。如果患者用抗生素治疗病毒性肺炎，可能会导致抗生素耐药性，这是一个大问题，而且患者不会好转。”麻省理工学院卫生科学与威廉希尔官方网站 学院和电气工程与计算机科学学院John & Dorothy Wilson讲席教授、麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所成员Sangeeta Bhatia说。

在一项对小鼠的研究中，麻省理工学院的研究人员证实了其开发的传感器可以在两小时内准确区分细菌性和病毒性肺炎，并且仅使用简单的尿液检测即可读取结果。这项研究成果于近期发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，Bhatia是该研究的通讯作者，Melodi Anahtar博士是该论文的第一作者。

感染特征

难以区分病毒性肺炎和细菌性肺炎的一个原因是，有太多微生物可以引起肺炎，包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，以及流感和呼吸道合胞病毒（RSV）等病毒。麻省理工学院研究人员在进行传感器设计时，决定专注于评估宿主对感染的反应，而不是试图检测病原体本身。病毒和细菌感染会引发不同类型的免疫反应，包括激活可以分解蛋白质的蛋白酶。研究人员发现，这些酶的活性模式可以作为细菌或病毒感染的标志。

人类基因组编码超过500种蛋白酶，其中许多是由包括T细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞分泌。由美国斯坦福大学（Stanford University）医学和生物医学数据科学方向副教授、该论文的作者之一Purvesh Khatri领导的一个团队收集了33个公开可用的在呼吸道感染期间表达的基因数据集。通过分析这些数据，Khatri能够识别出39种蛋白酶，这些蛋白酶对不同类型的感染有不同的反应。

Bhatia和她的学生随后使用这些数据创建了20种不同的纳米粒子传感器，这些传感器可以与蛋白酶相互作用。传感器由涂有肽的纳米粒子组成，这些肽可以被特定的蛋白酶切割。每个肽都标记有报告分子，当肽被感染中上调的蛋白酶切割时，报告分子会释放出来，最终通过尿液排出体外。然后研究人员就可以用质谱分析尿液以确定哪些蛋白酶在肺中最活跃。

此外，研究人员分别设计了由肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、流感病毒和小鼠肺炎病毒感染引起的五种不同的肺炎小鼠模型，并利用这些模型测试了开发的纳米粒子传感器。

在读出尿液检测的结果后，研究人员进一步使用机器学习来分析数据。使用这种方法，研究人员能够训练可以区分肺炎与健康对照样本的算法，并根据这20个纳米粒子传感器区分感染是由病毒还是细菌引发的。

纳米粒子传感器利用宿主分泌的蛋白酶诊断肺炎的机制示意图

研究人员还发现，虽然他们开发的纳米粒子传感器可以区分所检测的五种病原体，但准确度低于对病毒和细菌的区分。研究人员希望能够开发一种算法，其不仅可以区分细菌和病毒感染，还可以识别导致细菌感染的微生物类别，这可以帮助医生选择最好的抗生素来对抗这种细菌。

此外，尿液检测也可以通过类似于妊娠试验的纸基测试条进行，从而具有实现即时诊断的潜力。为此，研究人员从开发出的传感器中选定了其中的五种，可以使家用检测更触手可及。然而，减少检测环节是否还能够在人体中进行有效诊断，这需要更多的工作来证实，因为人类比小鼠具有更多的遗传和临床变异性。

反应模式

另外，研究人员还确定了宿主对不同类型感染的一些特定反应模式。在患有细菌感染的小鼠中，中性粒细胞分泌的蛋白酶更为明显，这是意料之中的，因为中性粒细胞对细菌感染的反应比对病毒感染的反应更大。

另一方面，病毒感染会激发T细胞和NK细胞的蛋白酶活性，这些细胞通常对病毒感染反应更大。产生最强信号的纳米粒子传感器之一与一种叫做粒子酶B的蛋白酶有关，这种蛋白酶会触发程序性细胞死亡。研究人员发现，这种传感器在病毒感染小鼠的肺部被高度激活，并且NK和T细胞都参与了反应过程。

为了将这种纳米粒子传感器顺利放置到小鼠体内，研究人员将传感器直接注射到小鼠气管中，与此同时，研究人员现在正在开发供人类使用的版本，可以使用雾化器或类似于哮喘吸入器来实现传感器传送。他们还在研究一种使用呼气酒精检测器代替尿检来检测结果的方法，这可以更快地给出结果。

这项研究的部分资金来自比尔和梅琳达·盖茨基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）、杨森研发（Janssen Research and Development）、国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）赠款（Koch Institute Support（core）Grant from the National Cancer Institute），以及国家环境健康科学研究所（National Institute of Environmental Health Sciences）。

论文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2121778119

审核编辑 ：李倩